中科院上海微系統(tǒng)所在腫瘤早期可視化預警方面取得重要進展

根據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計，我國惡性腫瘤新發(fā)病例為380.4萬例/年，死亡病例為229.6萬/年。原發(fā)腫瘤早期預警技術的發(fā)展不僅對實現(xiàn)目標人群大規(guī)模篩查、提高腫瘤患者生存率具有重要應用價值，同時在腫瘤發(fā)生機制研究方面具有極為重要的科學價值。目前，CT、MRI等傳統(tǒng)的影像學技術對直徑小于1-3mm的腫瘤病灶難以分辨，無法滿足腫瘤早期預警的需求。循環(huán)腫瘤細胞檢測則存在可靠性低、無法原位觀察的缺點。此外，腫瘤代謝標志物檢測存在普適性差、無法實現(xiàn)細胞內(nèi)可視化預警等缺點。因此，目前在腫瘤早期可視化預警領域，相關技術仍極度匱乏。針對上述困境，中國科學院上海微系統(tǒng)與信息技術研究所丁古巧團隊與上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群團隊合作，提出利用氮摻雜石墨烯量子點（N-CDs）實現(xiàn)了正常細胞腫瘤化過程的極早期可視化預警的新策略。該策略已成功應用于49例臨床樣本的腫瘤細胞篩查，為腫瘤早期臨床檢測與篩查提供了一種低成本、高精準、普適的腫瘤成像手段。?

團隊利用代謝組學技術，篩查了4590種差異代謝產(chǎn)物，繪制了腫瘤細胞和正常細胞的代謝差異圖譜，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞內(nèi)糖酵解水平明顯高于正常細胞。該差異化的代謝模式引起腫瘤細胞胞質NAD+池水平升高約4.5倍。更重要的是，在原位癌發(fā)生早期，細胞即出現(xiàn)代謝模式由線粒體內(nèi)的有氧磷酸化向胞質內(nèi)糖酵解過程的轉變。因此，實現(xiàn)胞質內(nèi)糖酵解過程中重要標志物NAD+的細胞內(nèi)偵測可實現(xiàn)腫瘤早期可視化預警。聯(lián)合研究團隊通過石墨烯量子點結構設計實現(xiàn)其與胞質內(nèi)NAD+之間的熒光共振能量轉移，進而實現(xiàn)細胞質內(nèi)糖酵解過程的可視化熒光偵測。結果表明，基于熒光共振能量轉移作用的傳感過程，NAD+可特異性地將石墨烯量子點的熒光強度增強至原強度6倍以上。在小鼠肝臟自發(fā)瘤模型中，現(xiàn)有成像技術可在藥物誘導24周后實現(xiàn)原位腫瘤病灶的檢測。相比之下，基于N-CDs的成像策略，可在藥物誘導20周即實現(xiàn)原位微小病灶的熒光標記，檢測時間大幅提前4周。（圖1）。?

圖1. 藥物誘導下小鼠肝臟自發(fā)瘤模型中肝臟的Ki67染色及石墨烯量子點染色結果?

此外，聯(lián)合研究團隊基于上述進展進一步開發(fā)了可用于腫瘤臨床診斷的快速診斷試劑盒原型。該試劑盒對至少13種腫瘤細胞系的特異性標記率高達96.15%。最后，團隊利用N-CDs對所收集的49例尿液、胸水、玻璃體和血液等臨床樣本進行腫瘤細胞篩查。結果表明，N-CDs可高效甄別樣本中的腫瘤細胞，提示樣本來源的患者可能具有泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及視覺系統(tǒng)原發(fā)腫瘤病灶或多系統(tǒng)轉移病灶的存在。在臨床樣本的腫瘤細胞檢測中，該技術檢測具有時間短（1小時出報告）、操作簡易（具有標準化流程），精度高（單細胞水平）和準確性好（準確性＞79.31%）等優(yōu)勢。?

該研究結果提示N-CDs在微小腫瘤病灶的原位早期檢測中發(fā)揮了重要作用，同時為腫瘤患者術中轉移病灶的探查，健康人群尿液等腫瘤篩查提供了原型試劑盒，具有廣闊的市場前景。相關研究成果以“Imaging Cellular Aerobic Glycolysis Using Carbon Dots for Early Warning of Tumorigenesis”為題在線發(fā)表于Advanced Materials (IF=27.398)。論文第一作者為上海九院博士生李吉鵬和中科院上海微系統(tǒng)所助理研究員楊思維博士，通訊作者為上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授、周慧芳教授，中科院上海微系統(tǒng)所丁古巧研究員和蘇州大學康振輝教授?；谏鲜鲅芯砍晒?，聯(lián)合研究團隊申請兩項國家發(fā)明專利（申請?zhí)枺?02011164540.5, 202011222226.8），提出并建立了“基于碳氮熒光量子點的有氧糖酵解檢測技術”和“碳氮量子點腫瘤細胞檢測技術”兩項領先技術，并已經(jīng)與藥企積極溝通，推進科技成果市場轉化。?

　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202005096?